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Science：重磅！分子伴侶介導(dǎo)的自噬調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞的多能性，有望開發(fā)新的再生療法

doi：10.1126/science.abb4467

圖片來自CC0 Public Domain

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞中稱為CMA（chaperone-mediated autophagy， 分子伴侶介導(dǎo)的自噬）的自噬過程可能作為修復(fù)或再生受損細(xì)胞和器官的新型治療靶點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science期刊上。

人體包含200多種不同類型的特化細(xì)胞。所有這些細(xì)胞都可以由胚胎干細(xì)胞（ESC）分化而來。胚胎干細(xì)胞不斷地自我更新，同時(shí)保留了分化為成年動(dòng)物中任何一種細(xì)胞類型的能力，這種狀態(tài)稱為多能性。科學(xué)家們已知道細(xì)胞代謝在這一過程中起到了一定的作用；但是，目前還不清楚細(xì)胞的內(nèi)部線路究究竟如何起作用以保持這種狀態(tài)并最終決定干細(xì)胞的命運(yùn)。這項(xiàng)新的臨床前研究shou次展示了胚胎干細(xì)胞如何將CMA保持在低水平，以促進(jìn)這種自我更新，而且我們揭示了兩種可能操縱胚胎干細(xì)胞自我更新和分化的新方法來關(guān)閉這種抑制，以增強(qiáng)CMA活性和讓它們分化成特化細(xì)胞。

02

Nature：重磅！科學(xué)家利用人類胚胎干細(xì)胞成功開發(fā)出人類胚胎樣模型！

doi：10.1038/s41586-020-2383-9

圖片來源：Naomi Moris

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究利用胚胎干細(xì)胞開發(fā)出了一種新型模型來研究人類的早期發(fā)育階段。這種模型類似于18-21天大小的胚胎的一些關(guān)鍵元素，其能幫助研究人員觀察到人類機(jī)體形成的潛在過程，這是以前從未直接觀察到的，而理解這些過程則能夠幫助研究人員揭示人類出生的缺陷和疾病發(fā)生的原因，同時(shí)就能在孕婦群體中開展相關(guān)的檢測(cè)。

這種計(jì)劃或機(jī)體藍(lán)圖是通過一種名為“原腸胚形成"的過程開始的，在原腸胚形成過程中，胚胎會(huì)形成三層不同的細(xì)胞，這些細(xì)胞隨后會(huì)轉(zhuǎn)化成為機(jī)體的主要系統(tǒng)，即外胚層會(huì)形成神經(jīng)系統(tǒng)，中胚層能形成肌肉，而內(nèi)胚層則能夠形成腸道。原腸胚階段通常被稱為人類發(fā)育的“黑箱期"（black box），因?yàn)榉上拗平乖诘?4天之后在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)人類胚胎，而這一過程是從第14天開始的，這個(gè)限制設(shè)定在胚胎不能形成雙胞胎的階段。

03

Cell Rep：研究揭示RNA分子對(duì)于胚胎干細(xì)胞分化的重要性

doi：10.1016/j.celrep.2019.10.011

胚胎干細(xì)胞（ESC）具有自我更新的雙重能力和分化的潛能，而兩者都需要受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié)控制。在ESC分化過程中，干細(xì)胞會(huì)發(fā)展為特殊的細(xì)胞類型，例如皮膚細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞，肌肉細(xì)胞等。雖然我們對(duì)ES細(xì)胞調(diào)控的理解主要在于轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳差異等方面，但我們對(duì)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的作用仍知之甚少。

最近，丹麥的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了由PolyA-tail eXosome Targeting'（PAXT）調(diào)控的核RNA水平升高以及Polycomb Repressive Complex 2（PRC2）調(diào)控的轉(zhuǎn)錄之間的關(guān)系。研究人員提出，過量的RNA會(huì)通過隔離DNA來阻礙PRC2的功能。他們的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了核RNA水平穩(wěn)態(tài)的重要性，并證明了大分子RNA調(diào)節(jié)染色質(zhì)相關(guān)蛋白的能力。

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MSB：轉(zhuǎn)錄因子濃度的時(shí)間波動(dòng)或會(huì)影響胚胎干細(xì)胞的分化命運(yùn)

doi：10.15252/msb.20199002

圖片來源：D.Suter, EPFL

蛋白質(zhì)濃度的時(shí)間變化如何影響生物學(xué)？這是一個(gè)生物學(xué)家們最近才開始研究解決的問題，而且越來越多的研究結(jié)果表明，特定蛋白質(zhì)數(shù)量的隨機(jī)時(shí)間變化在生物學(xué)過程中起著直接而且重要的角色。近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Molecular Systems Biology上的研究報(bào)告中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)濃度的時(shí)間波動(dòng)或能決定胚胎干細(xì)胞所轉(zhuǎn)變的細(xì)胞類型。

文章中，研究者對(duì)兩種名為SOX2和OCT4的重要轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行研究，這兩種轉(zhuǎn)錄因子的水平在胚胎干細(xì)胞中會(huì)隨著時(shí)間的改變而發(fā)生改變，其對(duì)于胚胎干細(xì)胞的自我更新及分化為特定細(xì)胞類型都非常重要。為了監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)錄因子的時(shí)間波動(dòng)，研究人員進(jìn)行了非常復(fù)雜的基因工程操作，在一條胚胎干細(xì)胞線上制造了5個(gè)敲入的“報(bào)告"基因（reporter genes），這些是附在相關(guān)基因附近的基因，當(dāng)細(xì)胞中靶向基因被表達(dá)時(shí)，其就會(huì)產(chǎn)生可見信號(hào)，比如熒光，隨后當(dāng)其產(chǎn)生相應(yīng)蛋白時(shí)其就會(huì)“報(bào)告"。

05

Nat Biotechnol：人類胚胎干細(xì)胞來源的心外膜細(xì)胞增強(qiáng)心肌細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的心臟再生

doi：10.1038/s41587-019-0197-9

圖片來源：Nature Biotechnology

心外膜及其衍生物為發(fā)育和成體心臟提供營(yíng)養(yǎng)和結(jié)構(gòu)支持。為此，來自華盛頓大學(xué)的Charles E. Murry和劍橋大學(xué)的Sanjay Sinha合作測(cè)試了人類胚胎干細(xì)胞(hESC)來源的心外膜在體外增強(qiáng)工程心臟組織的結(jié)構(gòu)和功能的能力，并提高h(yuǎn)ESC-心肌細(xì)胞移植在心肌梗死大鼠心臟中的療效。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature Biotechnology雜志上。

與間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞相比，心外膜細(xì)胞顯著增強(qiáng)了人工程心臟組織的收縮力、肌原纖維結(jié)構(gòu)和鈣處理能力，減少了被動(dòng)剛度。移植的心外膜細(xì)胞在梗死的心臟中形成持久的成纖維細(xì)胞移植物。hESC來源的心外膜細(xì)胞和心肌細(xì)胞在體內(nèi)的聯(lián)合移植使移植物心肌細(xì)胞的增殖速度增加了一倍，使心臟移植物的尺寸增加了2.6倍，同時(shí)增強(qiáng)了移植物和宿主的血管化。值得注意的是，與單獨(dú)接受心肌細(xì)胞、心外膜細(xì)胞或載體的心臟相比，聯(lián)合移植改善了心臟的收縮功能。

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Nat Cell Biol：利用人胚胎干細(xì)胞構(gòu)建出的胚狀體揭示BMP4破壞胚胎對(duì)稱性

doi：10.1038/s41556-019-0349-7

圖片來源：Mijo Simunovic et al.doi:10.1038/s41556-019-0349-7

人類胚胎如何打破對(duì)稱性是一個(gè)謎。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的研究人員利用人胚胎干細(xì)胞（ESC）在實(shí)驗(yàn)室中構(gòu)建出早期人類胚胎模型，并且這種模型要比之前任何實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建的胚胎模型都要復(fù)雜。他們還發(fā)現(xiàn)蛋白BMP4的使用破壞這些胚胎模型（稱為胚狀體）的對(duì)稱性，或者說從圓球體變?yōu)橐环N具有前端和后端的結(jié)構(gòu)。令人吃驚的是，這能夠發(fā)生在含有BMP4但沒有母體因子或胚胎外組織的胚狀體（embryoid）中，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature Cell Biology期刊上。

研究者表示，這種對(duì)稱性破壞過程是發(fā)育生物學(xué)的一個(gè)重要圣杯。我真地覺得我在研究我們自己存在的最神秘的方面之一。這些研究人員將分離的人胚胎干細(xì)胞置于含有水凝膠和胞外基質(zhì)樣支架的培養(yǎng)皿中，發(fā)現(xiàn)它們將自我組裝成與10天大的人類胚胎（即所謂的上胚層階段）相當(dāng)?shù)那蝮w，即胚狀體。當(dāng)他們添加BMP4時(shí)，這些胚狀體出現(xiàn)了前后極性，包括類似原始條紋的跡象，從而在胚胎中建立了中線。

07

Nat Commun：如何維持胚胎干細(xì)胞的無限潛能？

doi：10.1038/s41467-018-07528-9

圖片來源：Salk Institute

胚胎干細(xì)胞（ESCs）具有*的潛能，其能夠轉(zhuǎn)化成為機(jī)體任何一種類型的細(xì)胞，一旦其開始沿著某一特定的路徑轉(zhuǎn)化成為某種特定的組織，胚胎干細(xì)胞就會(huì)失去無限的潛能，如今科學(xué)家們嘗試?yán)斫膺@一過程發(fā)生的方式和原因，旨在開發(fā)新型再生療法，即誘導(dǎo)機(jī)體自身的細(xì)胞替代受損或疾病的器官。近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來自索爾克研究所的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種新型蛋白復(fù)合體，其能抑制干細(xì)胞的發(fā)展，從而使其能夠維持無限的潛能；這種名為GBAF的復(fù)合體或有望作為后期科學(xué)家們開發(fā)新型再生醫(yī)學(xué)療法的潛在靶點(diǎn)。

研究者Diana Hargreaves教授表示，這項(xiàng)研究中，我們始于對(duì)胚胎干細(xì)胞多能性的探索，這種多能性能夠促進(jìn)胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為機(jī)體中任何一種類型的細(xì)胞，闡明控制干細(xì)胞多潛能性的多種基因網(wǎng)絡(luò)非常重要，因此能夠找到一種在這一調(diào)節(jié)過程中扮演關(guān)鍵角色的未知蛋白，對(duì)于研究者而言也是非常有意義的。機(jī)體中的每一個(gè)細(xì)胞都有著相同的一套DNA元件，其包含有制造每一種可能性細(xì)胞類型的指令；大型的蛋白復(fù)合體（染色質(zhì)重塑器）能夠激活或沉默基因的表達(dá)，指導(dǎo)胚胎干細(xì)胞進(jìn)入到一種特殊的路徑中，就好比一群計(jì)劃裝修房子的承包商們，這些蛋復(fù)合體也包含有多重亞單位，不同亞單位的組合就能夠改變DNA的物理形狀，并且決定哪些基因能夠指揮干細(xì)胞分化成為肺部細(xì)胞或大腦細(xì)胞。

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Nature：胚胎干細(xì)胞在體外自我組裝成胚胎樣結(jié)構(gòu)

doi：10.1038/s41586-018-0578-0

圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0578-0

哺乳動(dòng)物身體的結(jié)構(gòu)在胚胎植入子宮后不久就已建立。身體的前后軸、背腹軸和中間外側(cè)軸在協(xié)調(diào)胚胎的各個(gè)區(qū)域中的DNA轉(zhuǎn)錄的基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)下便已確定了。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)、洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院和英國(guó)劍橋大學(xué)的研究人員報(bào)道了小鼠胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生表現(xiàn)出類似能力的偽胚胎（pseudo-embryo， 即胚胎樣結(jié)構(gòu)）。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在Nature期刊上。

這些被稱作類原腸胚（gastruloid）的結(jié)構(gòu)僅由大約300個(gè)胚胎干細(xì)胞組成，表現(xiàn)出具有與6至10天齡胚胎后部相似的發(fā)育特征。這項(xiàng)研究表明，三個(gè)主要的胚胎軸是根據(jù)類似于胚胎的基因表達(dá)程序形成的。因此，類原腸胚有重大的潛力用于研究哺乳動(dòng)物正常或病理性胚胎發(fā)育的早期階段。因難以獲得早期哺乳動(dòng)物胚胎，對(duì)協(xié)調(diào)它們形成的過程進(jìn)行研究是很難開展的。英國(guó)劍橋大學(xué)遺傳學(xué)系教授Alfonso Martinez Arias及其團(tuán)隊(duì)近期發(fā)現(xiàn)，在某些條件下，小鼠胚胎干細(xì)胞能夠組裝成三維聚集體，這種三維聚集體在體外培養(yǎng)時(shí)持續(xù)伸長(zhǎng)。這些被稱為“類原腸胚"的實(shí)體顯示出胚胎發(fā)育早期階段的不同特征。

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Nature：利用胚胎干細(xì)胞從頭構(gòu)建定制的大腦區(qū)域

doi：10.1038/s41586-018-0586-0

圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0586-0

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員描述了一種新方法來構(gòu)建定制的小鼠模型來研究大腦。首先，一種天然的毒素可用于在小鼠胚胎中殺死通常生長(zhǎng)在前腦中的年輕腦細(xì)胞。隨后就可利用經(jīng)過基因改造的含有研究所需的特定遺傳修飾的胚胎干細(xì)胞重建小鼠正在發(fā)育中的前腦。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在Nature期刊上。

這種“前腦替換（forebrain substitution）"導(dǎo)致遺傳學(xué)特征受到嚴(yán)格控制的功能齊全的小鼠幼仔，從而允許科學(xué)家們能夠在更大程度的控制下研究特定基因如何影響大腦疾病。研究者Fred Alt博士說，“我們認(rèn)為這種策略是神經(jīng)生物學(xué)家研究大腦許多方面的一種全新平臺(tái)，從哪些基因控制大腦發(fā)育的基本知識(shí)到可能為腦癌和精神疾病尋找新的基因療法。"

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Nature：重磅！構(gòu)建出潛能性比胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞更強(qiáng)的干細(xì)胞系

doi：10.1038/nature24052

圖片來自CC0 Public Domain

在一項(xiàng)新的研究中，來自中國(guó)、美國(guó)、英國(guó)、日本和澳大利亞的研究人員shou次在小鼠中構(gòu)建出潛能擴(kuò)展性干細(xì)胞（Expanded Potential Stem Cells， EPSC），它們比當(dāng)前的干細(xì)胞系具有更大的發(fā)育潛力。這些干細(xì)胞具有發(fā)育中的胚胎內(nèi)的最初細(xì)胞的特征，而且能夠發(fā)育成任何一種細(xì)胞類型。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在Nature期刊上；干細(xì)胞能夠分化為其他的細(xì)胞類型，而且現(xiàn)存的干細(xì)胞系對(duì)發(fā)育、疾病和治療研究已經(jīng)非常有用。然而，兩種當(dāng)前可用的干細(xì)胞系---胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（ipsC）---具有某些限制。目前，它們還不可能分化為每種細(xì)胞類型，因此在產(chǎn)生某些細(xì)胞類型時(shí)，它們被排除在外。

為了發(fā)現(xiàn)用于研究和再生醫(yī)學(xué)的新型干細(xì)胞，這些研究人員開發(fā)出一種培養(yǎng)處于發(fā)育最早階段---在此時(shí)，受精卵僅分裂為4或8個(gè)細(xì)胞，仍然被認(rèn)為具有一些全能性（即分化為所有細(xì)胞類型的能力）---的細(xì)胞的方法。他們猜測(cè)相比于從大約100個(gè)細(xì)胞階段（即胚泡期）獲得的ESC相比，這些細(xì)胞應(yīng)當(dāng)接受更少的編程。他們?cè)谝环N特殊的抑制關(guān)鍵的發(fā)育信號(hào)和通路的培養(yǎng)條件下培養(yǎng)這些早期的細(xì)胞。